四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化
由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥代動力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構(gòu)效關(guān)系，以對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進行優(yōu)化。優(yōu)化后再進行體內(nèi)外活性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物——候選藥物(drug candidate)
五、臨床前及臨床研究
臨床試驗
臨床前研究
向FDA提出研發(fā)中新藥申請 所需時間(年)
Ⅰ期 3.5
?、蚱?1
?、笃?2
向FDA提出新藥申請
FDA
?、羝?2.5
FDA要求的附加的上市后試驗 3
共12
試驗人群
實驗室和動物試驗
20～80例健康志愿者
100～300例病患志愿者
1000～3000例病患試驗者
過程審核/批準(zhǔn)
試驗?zāi)康?/P>
評定藥物安全性和生物活性
確定藥物安全性和劑量
評估藥物有效性，尋找副作用
驗證藥物有效性，監(jiān)控長期使用的不良反應(yīng)
成功率
5000種化合物被評估
5種進入臨床試驗
1種被批準(zhǔn)
新藥開發(fā)階段如下：
臨床前試驗：由制藥公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標(biāo)疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。
研發(fā)中新藥申請(Investigational New Application, IND)：在臨床前試驗完成后，公司要向FDA提請一份IND，之后才能開始進行藥物的人體試驗。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點以及研究對象;化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu);在體內(nèi)的作用機制;動物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(the Institutional Review Board)的審核和批準(zhǔn)。同時，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進展報告并得到準(zhǔn)許。
臨床試驗，Ⅰ期：此階段大概需要1年時間，由20～80例正常健康志愿者參加。這些試驗研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時間等項目。
臨床試驗，Ⅱ期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進行一些控制研究，以評價藥物的療效。這個階段大約需要2年時間。
臨床研究，Ⅲ期：此階段持續(xù)約3年時間，通常需要診所和醫(yī)院的1000～300名患者參與。醫(yī)師通過對病患的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。
新藥申請(New Drug Application, NDA)：通過三個階段的臨床試驗，公司將分析所有的試驗數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時限應(yīng)該為6個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過程都超過了這個時限;在1992年對于新分子實體的新藥申請平均審核時間為29.9個月。
批準(zhǔn)：一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報告，包括所有的不良反應(yīng)報告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對一些藥物要求做進一步的研究(Ⅳ期)，以評價藥物的長期療效。
發(fā)明和研究安全有效的新藥是一個長期、艱難和昂貴的進程。今年，以研究為基礎(chǔ)的制藥公司將在研發(fā)方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍。