藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷(xiāo)售平均需要花費(fèi)12年的時(shí)間。進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的5000種化合物中只有5種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準(zhǔn)。
總的來(lái)說(shuō)新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段：研究和開(kāi)發(fā)。這兩個(gè)階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個(gè)階段的標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開(kāi)發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。
研究階段包括四個(gè)重要環(huán)節(jié)，即靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。
一、靶標(biāo)的確立
確定治療的疾病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為例，在全世界藥物的銷(xiāo)售總額中，酶抑制劑占32.4%，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占16.0%，受體激動(dòng)劑占9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興的確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個(gè)。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或進(jìn)行基因敲除以驗(yàn)證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來(lái)的其他效應(yīng)(例如因代償機(jī)制的啟動(dòng)而導(dǎo)致的表型的改變等)。二是利用反義寡核苷酸技術(shù)通過(guò)抑制特定的信使RNA對(duì)蛋白質(zhì)的翻譯來(lái)確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表達(dá)，對(duì)確證靶標(biāo)有重要作用。
二、模型的確立
靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，則研究項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行;若未能滿足標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物體外實(shí)驗(yàn)的活性強(qiáng)度;動(dòng)物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài);藥物的劑量(濃度)--效應(yīng)關(guān)系，等等。可定量重復(fù)的體外模型是評(píng)價(jià)化合物活性的前提。近幾年來(lái)，為了規(guī)避藥物開(kāi)發(fā)的后期風(fēng)險(xiǎn)，一般同時(shí)進(jìn)行藥物的藥代動(dòng)力模型評(píng)價(jià)(ADME評(píng)價(jià))、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等。
三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)
新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物(leading compound)，也稱新化學(xué)實(shí)體(new chemical entity，NCE)，是指通過(guò)各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因?yàn)槟壳暗闹R(shí)還不足以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個(gè)藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來(lái)說(shuō)，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個(gè)來(lái)源：對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個(gè)獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無(wú)依據(jù)的方法在實(shí)際操作上其實(shí)是比較有效的。過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，由于這個(gè)原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開(kāi)發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素;又如對(duì)染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來(lái)，計(jì)算機(jī)預(yù)篩被用于這一過(guò)程，大大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)近年來(lái)也越來(lái)越成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計(jì)，是指根據(jù)已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù))進(jìn)行有針對(duì)性的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。